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全球首个KRAS靶向药Sotorasib美国获批上市!哪些患者获益最大!?

来源: 80后菠萝博士 菠萝因子 2021-05-30 15:56:59

2021年5月28日,美国FDA宣布加速批准安进(Amgen)公司开发的LumakRAS(sotoRASib,AMG510)上市,用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是全球范围内首款靶向KRAS蛋白的抗肿瘤药物。Lumakras是由安进公司开发的一款“first-in-class”的KRASG12C突变体抑制剂,Lumakras的获批上市距离安进公司提交新药上市申请(NDA),仅仅6个月。UPn帝国网站管理系统
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FDA对Lumakras的批准是基于包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果:接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%(95% CI:28-45),疾病控制率达到81%(95% CI:73-87),中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。9%的患者发生导致Lumakras永久停药的不良反应。UPn帝国网站管理系统

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Sotorasib对什么样患者有用呢?UPn帝国网站管理系统

这次批准的适应证,是治疗携带特定的KRAS基因突变(KRAS-G12C),且用过至少一次其它药物(比如化疗、免疫疗法)的晚期非小细胞肺癌患者。UPn帝国网站管理系统

KRAS-G12C到底是什么意思?UPn帝国网站管理系统

这是KRAS基因突变的一种亚型。UPn帝国网站管理系统

所谓KRAS-G12C突变,就是指KRAS蛋白序列的第12个氨基酸,从正常的甘氨酸(代号为G)突变成了半胱氨酸(代号为C)。这一个小小的变化,就让这个基因功能完全失控,导致细胞癌变。UPn帝国网站管理系统

KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型,除了G12C,还有G12V、G13V、G12D、G13D,等,也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊的突变,从而产生了一个强致癌基因。UPn帝国网站管理系统

Sotorasib是KRAS靶向药,但并不是对所有KRAS突变细胞都有效,而是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞。UPn帝国网站管理系统

所以,准确地说,Sotorasib应该叫KRAS-G12C靶向药UPn帝国网站管理系统

在临床研究中,100多位使用过免疫疗法或化疗后耐药,同时携带KRAS-G12C的晚期肺癌患者尝试Sotorasib,结果36%患者的肿瘤都显著缩小,平均能持续10个多月。UPn帝国网站管理系统

需要特别指出的是,携带KRAS基因突变的患者,通常就没有EGFR或者ALK基因突变,所以无法从常用的肺癌靶向药中获益。UPn帝国网站管理系统

以前,这些患者只能化疗;PD-1/PD-L1类免疫药物出现后,有些患者也能尝试免疫疗法。但如果患者对免疫疗法或化疗耐药,往往就没有什么好办法了,生存率非常低。UPn帝国网站管理系统

现在,他们又有了新的选择和希望,那就是Sotorasib这样的新型靶向药。UPn帝国网站管理系统
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KRAS的发现史

RAS是第一个被发现的人类肿瘤基因(oncogene)。KRAS基因的全名叫Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog,翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶(smallGTPase),它属于RAS超蛋白家族。UPn帝国网站管理系统

19世纪末,巴斯德等巨匠的研究让现代医学在抗感染领域获得巨大成功。1876年,一个俄罗斯人成功地将肿瘤组织从一只狗移植到另外一只狗。1908年,两个丹麦科学家发现母鸡白血病细胞中的提取物可以让其它鸟类感染白血病。这些观察和研究让人们相信肿瘤也是病毒所致的传染病。UPn帝国网站管理系统
 
1910 年,洛克菲勒研究所的 PeytonRous 从一只来自纽约长岛的母鸡中发现了第一个肿瘤病毒 Roussarcomavirus(RSV,劳氏肉瘤病毒)。此后,一系列导致动物肿瘤的 RNA 和 DNA 病毒相继被发现。致病机理也得到了合理地解释:这些病毒(RNA病毒通过逆转录酶)可以将肿瘤基因整合到被感染的宿主细胞中,诱导恶变并维持肿瘤细胞的无限分裂。发现RSV的PeytonRous和发现RNA病毒逆转录酶的HowardTemin分别获得1966年和1975年的诺贝尔生理医学奖。至此,人们深信肿瘤是一种病毒导致的疾病。UPn帝国网站管理系统
 
直到1974年,UCSF 的 J.MichaelBishop 和他的博士后 HaroldVarmus 通过 DNA 探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前 RSV 病毒中发现的肿瘤基因 src。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中,远古时期,病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造,也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来自我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。Bishop 和 Varmus 也因此在 1989 年获得了该领域的第三个诺贝尔奖。UPn帝国网站管理系统
 
Harvey 和 Kirsten 等人在 60 年代分别发现了类似于 RSV 的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因 HRAS 和 KRAS。1982 年,Weinberg 等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS,使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。

(二)抗癌靶向药的圣杯

近几年是抗癌药的爆发期,每年都有好几个新的靶向药上市,但KRAS靶向药有着与众不同的地位。UPn帝国网站管理系统

KRAS是最早被发现的致癌基因之一,也是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一。UPn帝国网站管理系统

从1982~83年,KRAS被确定是人类肿瘤的致癌基因,到2021年新药上市,科学家花了整整40年,才第一次成功开发出了针对这个基因的靶向药。UPn帝国网站管理系统

几乎所有做抗癌药的科学家,包括菠萝自己在内,都梦想过做出针对KRAS的靶向药,因为它是个完美的抗癌靶点,被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。为什么呢?UPn帝国网站管理系统

因为KRAS靶点具备三个重要的特质:UPn帝国网站管理系统

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  • 在肿瘤中突变比例高,受益患者多。高达90%的胰腺癌都携带KRAS突变,在结直肠癌和肺癌中比例也很高。UPn帝国网站管理系统

  • 携带KRAS突变的肿瘤细胞,生长强烈依赖这个基因。一旦被抑制,肿瘤细胞就会停止生长或者死亡。UPn帝国网站管理系统

  • 正常细胞没有KRAS突变,也不依赖这个基因。因此,理论上好的靶向药副作用会比较小。UPn帝国网站管理系统

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所以,从80年代KRAS突变被发现开始,科学家就一直在尝试各种各样的办法来抑制KRAS的功能。无数科学家和药厂,前仆后继,做了各种努力,但由于复杂的生物学原因,一直失败,无数金钱和时间付之东流。UPn帝国网站管理系统

直到2013年,出现了一个重大突破!UPn帝国网站管理系统

美国加州大学的著名科学家Kevan Shokat在《自然》杂志上发表突破性结果,找到了一种新的抑制KRAS突变的方法,一下子为KRAS靶向药开发带来了全新的思路和希望。UPn帝国网站管理系统

今天上市的Sotorasib,就是基于8年前的这项研究而优化出来的新药。除了它,还有好几个药物,包括紧跟其后的MRTX849、ARS-3248等,都是非常类似的思路和方法。UPn帝国网站管理系统

中国也有很多公司在开发这一类KRAS抑制剂,尤其是看到了AMG510和MRTX849在临床的成功后。一方面,希望国产药物能成功,给患者带来更多选择,另一方面也希望不要一窝蜂,重蹈当年100多个国产PD-1免疫药的覆辙,浪费太多资源。UPn帝国网站管理系统

KRAS靶向药有多大的价值,从Mirati这家小生物技术公司的股价就可见一斑。它的新药MRTX849,在KRAS靶向药开发上目前排名靠前,有望第二个上市。UPn帝国网站管理系统

它在非小细胞肺癌中的早期临床结果看起来很不错:50%以上肿瘤缩小,90%以上肿瘤得到控制。UPn帝国网站管理系统

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正因为这些数据,再加上持续创新的研究,这家公司的股票已经从2017年的5美金,持续攀升到今年初的200多美金,目前市值高达81亿美金。UPn帝国网站管理系统

(三)携带KRAS-G12C的患者

大家肯定会问,哪些患者携带KRAS-G12C突变呢?UPn帝国网站管理系统

最新的一些数据显示,在所有中国肿瘤患者中,整体有2-3%携带KRAS-G12C突变。UPn帝国网站管理系统

在不同癌症类型中,这个突变的比例不同。相对而言,肺癌、结直肠癌、胆管癌、子宫内膜癌中比例较高。UPn帝国网站管理系统

这次Sotorasib获批,针对的是非小细胞肺癌UPn帝国网站管理系统

肺癌是中国第一大癌症,每年有60多万非小细胞肺癌患者。2020年,中国吴一龙团队发表的一项大规模统计发现,中国非小细胞肺癌患者中约3%是KRAS-G12C突变。UPn帝国网站管理系统

简单计算一下,中国每年的KRAS-G12C突变非小细胞肺癌患者有近2万。他们都是潜在的新药获益者。UPn帝国网站管理系统

研究还发现,这些携带KRAS-G12C突变的肺癌患者,恶性程度更高,以往治疗方法更少,生存期更短。UPn帝国网站管理系统

现在新药给他们带来了新的希望。UPn帝国网站管理系统

特别值得一提的是,这个靶向药对于吸烟导致的肺癌患者尤其重要UPn帝国网站管理系统

因为在抽烟的肺癌患者中,KRAS突变比例更高。统计发现,绝大多数中国KRAS-G12C突变的肺癌患者,都是吸烟者或者有吸烟史。UPn帝国网站管理系统

他们会是KRAS靶向药最大的受益人群。UPn帝国网站管理系统

但即使这样,我还是希望更多人能够尽早戒烟,因为再好的药,都比不过不得癌症。UPn帝国网站管理系统

美国由于控烟成功,过去30年,让男性肺癌死亡率下降了50%!远远好过任何药物。更何况,戒烟省钱,不得癌症更省钱!UPn帝国网站管理系统

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(四)前沿和希望

Sotorasib的上市只是一个开始。UPn帝国网站管理系统

针对KRAS突变肿瘤,还有很多别的新药正在临床研究,除了更多KRAS-G12C靶向药,还有针对KRAS-G12D的靶向药,针对SHP2的靶向药,针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药,针对KRAS降解的靶向药,等等。UPn帝国网站管理系统

理论上,这一类KRAS-G12C靶向药还可以和很多药,包括免疫药和靶向药联用,产生更好的效果。UPn帝国网站管理系统

去年看到一个很有意思的案例,一名肺癌患者先后接受了化疗、免疫疗法和 KRAS-G12C抑制剂的治疗,都耐药宣告失败。后来,这名患者开始接受KRAS抑制剂+SHP2抑制剂的组合疗法,结果肿瘤体积成功缩小了60%!UPn帝国网站管理系统

这说明联合用药或许可以让更多患者从中获益。目前有大量组合疗法的临床试验正在进行,让我们拭目以待。UPn帝国网站管理系统

抗癌药的进展日新月异,随时都有好消息出现,希望患者能保持希望,祝福更多人早日康复。UPn帝国网站管理系统

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来源: 80后菠萝博士  菠萝因子  UPn帝国网站管理系统

参考文献:UPn帝国网站管理系统

1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclcUPn帝国网站管理系统

2.Drugging the Undruggable RAS: Mission Possible? Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 828–851.UPn帝国网站管理系统

3.Characteristics and outcomes of patients with metastatic KRAS-mutant lung adenocarcinomas: the lung Cancer mutation consortium experience. J Thorac Oncol. 2019;14:876–89.UPn帝国网站管理系统

4.Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22. doi: 10.1186/s40364-020-00199-z. eCollection 2020.UPn帝国网站管理系统